Deficiencia de Alfa-1-Antitripsina: Un Nuevo Paradigma para el Carcinoma Hepatocelular en Enfermedades Hepáticas Genéticas *

La enfermedad hepática en la deficiencia de alfa-1-antitripsina (alpha1AT) es causada por un mecanismo de ganancia de función tóxica generado por la acumulación de una glicoproteína mutante en el retículo endoplásmico (RE). Se cree que el extraordinario grado de variación en la expresión fenotípica de esta enfermedad hepática está determinado por modificadores genéticos y/o factores ambientales que influyen en la eliminación intracelular de la glicoproteína mutante o en las vías de señalización que se activan. Investigaciones recientes sugieren que un repertorio específico de vías de señalización están involucradas, incluyendo la respuesta autofágica, la activación de caspasas mitocondriales y del RE, y la activación del factor nuclear kappaB (NFkappaB). No se sabe aún si la activación de estas vías de señalización, presumiblemente para proteger la célula, contribuye inadvertidamente al daño hepático o tal vez protege a la célula de un daño y, al hacerlo, la predispone a otro tipo de daño, como la hepatocarcinogénesis. Estudios recientes también sugieren que los hepatocitos con acumulación marcada de alpha1ATZ, hepatocitos que contienen glóbulos, generan un estado propenso al cáncer al sobrevivir con daño intrínseco y al estimular crónicamente en 'trans' hepatocitos relativamente no dañados que tienen una ventaja proliferativa selectiva. Además, este paradigma puede aplicarse a otras enfermedades hepáticas genéticas e infecciosas que están predispuestas a carcinoma hepatocelular.