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ANTECEDENTES: La combinación de la reprogramación fetal de cardiomiocitos (CM) y células vasculares (VC) bajo estrés culmina en insuficiencia cardíaca (HF) en etapa terminal por mecanismos que no se comprenden completamente. Estudios anteriores sugieren que KLF15 es un regulador clave de la hipertrofia de CM. OBJETIVOS: Este estudio tenía como objetivo caracterizar el impacto de las redes transcripcionales cardíacas dependientes de KLF15 que conducen a la progresión de HF, susceptibles a intervención terapéutica en el corazón adulto. MÉTODOS: Se aplicaron bioinformática transcriptómica, fenotipificación de ratones knockout para Klf15, corazones modulados por señalización de Wnt, y modelos de sobrecarga de presión e isquemia miocárdica. Se utilizaron células madre embrionarias humanas knockout para KLF15 y miocardio humano diseñado, así como muestras humanas para validar la relevancia de los mecanismos identificados. RESULTADOS: Los autores identificaron una represión transcripcional secuencial y postnatal mediada por KLF15 de vías implicadas en la remodelación tisular patológica, incluyendo diferentes vías de Wnt que controlan la reprogramación fetal de CM y el remodelado de VC. Además, los autores descubrieron un programa vascular inducido por una interacción celular iniciada por CM, caracterizada por una reducción de KLF15 y una activación concomitante de la señalización transcripcional dependiente de Wnt. Dentro de este programa, se identificó un participante cardíaco hasta ahora no caracterizado, SHISA3, expresado principalmente en VC en corazones fetales y en remodelación patológica. Importante, la regulación codependiente de KLF15 y SHISA3 fue demostrada como conservada en modelos de ratón y humano. CONCLUSIONES: Los autores desentrañaron una red de interacción definida por la dinámica KLF15-Wnt que controla la homeostasis de CM y VC en el corazón postnatal y demostraron su potencial como un objetivo terapéutico específico cardíaco en HF. Dentro de esta red, identificaron a SHISA3 como un nuevo marcador de VC evolutivamente conservado involucrado en la remodelación patológica en HF.
Noack et al. (Mon,) estudiaron esta cuestión.