Farmacología de sistemas de receptores acoplados a proteínas G: una perspectiva diferente sobre el desarrollo de terapias sesgadas

Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son la familia más grande de receptores transmembrana y son el objetivo de aproximadamente un tercio de todos los medicamentos farmacéuticos aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Los GPCRs interactúan con muchos transductores, como proteínas G heterotriméricas, quinasas de GPCR (GRKs) y β-arrestinas. Experimentos recientes han demostrado que algunos ligandos pueden activar distintas proteínas efectores en lugar de otras, un fenómeno denominado "agonismo sesgado". Estos descubrimientos han elevado la posibilidad de desarrollar medicamentos que activen preferentemente vías de señalización terapéuticas sobre aquellas que conducen a efectos secundarios perjudiciales. Sin embargo, hasta la fecha, solo un medicamento terapéutico sesgado de GPCR ha recibido aprobación de la FDA y muchos otros han fracasado en cumplir sus puntos de referencia primarios especificados y/o demostrar superioridad sobre los tratamientos actualmente disponibles. Además, existe una falta de comprensión sobre cómo el agonismo sesgado medido en un GPCR conduce a respuestas fisiológicas específicas aguas abajo. Aquí, resumimos brevemente la historia y el estado actual del agonismo sesgado en los GPCRs y sugerimos la adopción de un enfoque de "farmacología de sistemas" sobre el cual desarrollar medicamentos dirigidos a GPCR que demuestren una mayor eficacia terapéutica con un perfil de efectos secundarios mejorado.