Aprovechando la estrategia de cicloadición para el descubrimiento de nuevos fármacos

El diseño de nuevos ligandos con alta afinidad y especificidad contra los objetivos de interés ha sido un enfoque central en el descubrimiento de fármacos. Como uno de los métodos más comúnmente utilizados en el descubrimiento de fármacos, la cicloadición representa una estrategia viable para identificar nuevos compuestos líderes al aumentar la novedad estructural, la diversidad de andamiajes y la complejidad. Esta estrategia también podría potencialmente ser utilizada para el descubrimiento de fármacos de seguimiento sin infringir patentes. En los últimos años, la estrategia de cicloadición ha tenido un gran éxito en el descubrimiento de nuevos compuestos líderes contra diferentes objetivos para el tratamiento de varias enfermedades. En este trabajo, primero resumimos brevemente el uso de la estrategia de cicloadición en el descubrimiento de nuevos compuestos líderes de pequeñas moléculas, incluidas las quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTAC). En particular, nos centramos en cuatro estrategias principales: cicloadición de anillos fusionados, cicloadición de cadenas, espirales y macrociclación, y destacamos el uso de la estrategia de cicloadición en la generación de líderes. Finalmente, también se discuten brevemente los desafíos, incluidos la dificultad sintética, los perfiles de farmacocinética (PK) relativamente pobres y la ausencia de información estructural para una cicloadición racional basada en la estructura. Esperamos que esta revisión, que no es exhaustiva, pueda proporcionar un panorama oportuno sobre la estrategia de cicloadición para el descubrimiento de nuevos compuestos líderes.