Nuevas perspectivas sobre los efectos diabetogénicos mediadores de glucocorticoides: ¿hacia la expansión de opciones terapéuticas?

A concentraciones farmacológicas, los glucocorticoides (GCs) exhiben potentes efectos antiinflamatorios, y por lo tanto son frecuentemente prescritos por médicos para tratar una amplia variedad de enfermedades. A pesar de su excelente eficacia, la terapia con GCs se ve obstaculizada por su notorio perfil de efectos secundarios metabólicos. La exposición crónica a niveles elevados de GCs circulantes se asocia con adiposidad central, dislipidemia, pérdida de masa muscular esquelética, resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y diabetes manifiesta. Notablemente, muchos de estos efectos secundarios del tratamiento con GCs se asemejan a los diversos componentes del síndrome metabólico (MetS), en el cual de hecho se han informado perturbaciones sutiles en el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HPA) y/o una mayor sensibilidad tisular a los GCs. Los recientes desarrollos han conducido a un renovado interés en los mecanismos de los efectos diabetogénicos de los GCs. En primer lugar, se están desarrollando actualmente 'ligandos de receptor de glucocorticoides (GR) que disocian selectivamente', que tienen como objetivo segregar las acciones antiinflamatorias y metabólicas de los GCs. En segundo lugar, actualmente se están evaluando en ensayos clínicos inhibidores selectivos de 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11beta-HSD1), que pueden reducir las concentraciones locales de GC al inhibir la conversión de cortisona a cortisol, como una nueva modalidad de tratamiento para el MetS. En esta revisión, proporcionamos una actualización del conocimiento actual sobre los mecanismos que subyacen a los efectos dismetabólicos inducidos por GCs. En particular, se discutirá el progreso reciente en la investigación sobre el papel de los GCs en la patogénesis de la resistencia a la insulina y la disfunción de las células beta.