La hipoxia activa selectivamente la familia de factores de transcripción CREB en el pulmón in vivo

JUSTIFICACIÓN: La hipertensión pulmonar es una complicación común de las enfermedades pulmonares hipóxicas crónicas y se asocia con un aumento de la morbilidad y una menor supervivencia. Los cambios vasculares pulmonares en respuesta a la hipoxia, tanto estructurales como funcionales, son exclusivos de esta circulación. OBJETIVOS: Identificar las vías de factores de transcripción activadas de manera exclusiva en el pulmón en respuesta a la hipoxia. MÉTODOS: Tras la exposición a hipoxia ambiental (10% O(2)) durante períodos variables (de 3 h a 2 semanas), se aislaron pulmones y órganos sistémicos de grupos de ratones macho adultos. El examen bioinformático de los genes cuya expresión cambió en el pulmón hipóxico (evaluado mediante análisis de microarrays) identificó posibles factores de transcripción selectivos del pulmón que controlan estos cambios en la expresión génica. En experimentos adicionales independientes, se evaluó la activación selectiva en el pulmón de estos factores de transcripción candidatos en ratones hipóxicos y mediante la comparación in vitro de las respuestas hipóxicas de células endoteliales microvasculares pulmonares y cardíacas primarias humanas. MEDICIONES Y RESULTADOS PRINCIPALES: El análisis bioinformático identificó a los miembros de la familia de unión al elemento de respuesta al cAMP (CREB) como factores de transcripción candidatos sensibles a la hipoxia y selectivos del pulmón. Experimentos adicionales in vivo demostraron la activación de CREB y del factor de transcripción activador (ATF)1, así como la regulación al alza de genes que responden a la familia CREB en el pulmón hipóxico, pero no en otros órganos. La activación de CREB dependiente de la hipoxia y la expresión génica dependiente de CREB se observaron en células endoteliales microvasculares pulmonares primarias humanas, pero no en las cardíacas. CONCLUSIONES: Estos hallazgos sugieren que la activación de CREB y AFT1 desempeña un papel clave en las respuestas específicas del pulmón a la hipoxia, y que las células endoteliales microvasculares pulmonares son células efectoras proximales importantes en las respuestas específicas de la circulación pulmonar a la hipoxia.