Evaluación farmacodinámica de INCB024360, un inhibidor de la indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), en pacientes con cáncer avanzado.

2500^ Antecedentes: La ineficacia del sistema inmune para controlar el crecimiento tumoral es, en parte, resultado de la inmunosupresión impuesta por mecanismos regulatorios negativos. La indoleamina 2,3-dioxigenasa 1 (IDO1), una enzima que cataboliza el primer paso limitante en la degradación del aminoácido esencial triptófano (Trp) a quinurenina (Kyn), ha demostrado en estudios preclínicos desempeñar un papel importante en la inmunosupresión mediada por tumores. En pacientes con cáncer (pts), niveles elevados de IDO1 se asocian con un mal pronóstico y una supervivencia acortada en varios tipos de tumor. Aquí describimos la evaluación farmacodinámica (PD) de INCB024360, un nuevo inhibidor de IDO1. Métodos: Se obtuvieron muestras de plasma de pts que dieron su consentimiento en el estudio INCB 24360-101, un estudio de fase I de escalado de dosis en pacientes con malignidades avanzadas. Los niveles de Trp y Kyn en plasma fueron determinados por LC/MS/MS. También se monitoreó la actividad de IDO1 en células de sangre periférica activadas. Resultados: Utilizando antisueros específicos anti-IDO1 y muestras tumorales archivadas, encontramos expresión de IDO1 en varios tumores humanos, incluyendo ovario, colorrectal, mama y próstata. Consistente con este resultado, se detectaron ratios de Kyn/Trp más altos (1.5-3.4 veces por encima de voluntarios sanos) en muestras de plasma archivadas de pts, indicativos de una mayor actividad de IDO1 en pacientes con cáncer. Hasta la fecha, 23 pts han sido tratados con el inhibidor selectivo de IDO1 INCB024360. Cuando se recolectaron muestras de plasma de los pacientes antes y después del tratamiento con INCB024360, se detectaron reducciones significativas y dependientes de la dosis en los ratios de Kyn/Trp y en los niveles de Kyn en plasma. Como medición adicional de biomarcador, muestras de sangre completa recolectadas de pts en varios momentos después de la dosis fueron estimuladas ex vivo con interferón-γ y lipopolisacárido para aumentar la actividad de IDO1 y también mostraron disminuciones dependientes de la dosis en la actividad de IDO. Con los regímenes de dosis y ensayos actuales, hemos logrado con éxito una inhibición sostenida de >90% a una dosis bien tolerada de INCB024360. Conclusiones: Esta es la primera demostración de la actividad PD de un inhibidor específico de IDO1 en pacientes con cáncer. Nuestro estudio también confirma que IDO1 se activa frecuentemente en pacientes con cáncer. Los métodos descritos se utilizarán para establecer una fase II de dosis.