La activación de la quinasa 1 reguladora de la señal de apoptosis (ASK1) por el factor 2 asociado al receptor de tumor necrosis requiere la disociación previa del inhibidor de ASK1, la tioredoxina

Las quinasas de proteínas activadas por estrés (SAPKs, también llamadas quinasas de terminal NH(2) de c-Jun) y las p38s, dos subgrupos de quinasas de proteínas activadas por mitógenos (MAPK) activadas por citoquinas de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), son fundamentales para la expresión génica de novo que se produce como parte de la respuesta inflamatoria. La quinasa reguladora de la señal de apoptosis 1 (ASK1) es una quinasa quinasa quinasa (MAP3K) que activa tanto las SAPKs como las p38s in vivo. Aquí mostramos que el factor 2 asociado al receptor de TNF (TRAF2), una proteína adaptadora que acopla los receptores de TNF a las SAPKs y p38s, puede activar ASK1 in vivo e interactuar in vivo con los dominios no catalíticos amino y carboxilo terminales del polipéptido ASK1. La expresión del dominio no catalítico amino-terminal de ASK1 puede inhibir la activación de SAPK por TNF y TRAF2. El TNF puede estimular la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), y la enzima sensora de redox tioredoxina (Trx) es un inhibidor endógeno de ASK1. También mostramos que la expresión de TRAF2 fomenta la producción de ROS en células transfectadas. Demostramos que Trx inhibe significativamente la activación de TRAF2 de SAPK y bloquea la interacción ASK1-TRAF2 en una reacción revertida por oxidantes. Finalmente, el mecanismo de activación de ASK1 implica, en parte, la homo-oligomerización. Mostramos que la expresión de ASK1 con TRAF2 aumenta la homo-oligomerización de ASK1 in vivo de una manera que depende, en parte, del dominio efector RING de TRAF2 y de la generación de ROS. Así, la activación de ASK1 por TNF requiere la disociación mediada por ROS de Trx, posiblemente seguida por la unión de TRAF2 y la consiguiente homo-oligomerización de ASK1.