La hipoxia-isquemia induce la síntesis de ADN sin proliferación celular en neuronas moribundas en el cerebro de roedores adultos

Estudios recientes sugieren que las neuronas postmitóticas pueden reingresar al ciclo celular como preludio a la apoptosis después de una lesión cerebral. Sin embargo, la mayoría de las neuronas moribundas no superan el control de fase G1/S para reanudar la síntesis de ADN. Los factores específicos que desencadenan la síntesis de ADN abortiva no están caracterizados. Aquí mostramos que la combinación de hipoxia e isquemia induce a las neuronas de roedores adultos a reanudar la síntesis de ADN, como se indica por la incorporación de bromodeoxinucleósido (BrdU) y la expresión de marcadores de transición del ciclo celular de fase G1/S. Después de la hipoxia-isquemia, la mayoría de las células inmunorreactivas a BrdU y núcleos neuronales (NeuN) también son teñidos con la técnica TUNEL (transferasa de desoxinucleotidos terminal mediada por biotina), lo que sugiere que sufren apoptosis. Las neuronas BrdU+, etiquetadas poco después de la hipoxia-isquemia, persisten durante más de 5 días, pero eventualmente desaparecen en 28 días. Antes de desaparecer, estas neuronas BrdU+/NeuN+/TUNEL+ expresan el marcador de células en proliferación Ki67, pierden los inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas (CDK) de fase G1 p16INK4 y p27Kip1 y muestran inducción de la actividad de CDK2 de fase G1/S tardía y fosforilación de la proteína retinoblastoma. Esto contrasta con la excitotoxicidad por ácido kainico y la lesión cerebral traumática, que producen neuronas TUNEL-positivas sin evidencia de síntesis de ADN o transición del ciclo celular de fase G1/S. Estos hallazgos sugieren que la hipoxia-isquemia desencadena a las neuronas para reingresar al ciclo celular y reanudar la síntesis de ADN asociada a la apoptosis en el cerebro. Nuestros datos también sugieren que la demostración de neurogénesis después de una lesión cerebral requiere no solo la captación de BrdU y marcadores neuronales maduros, sino también evidencia que muestre la ausencia de marcadores apoptóticos. Manipular la síntesis de ADN asociada a la apoptosis aberrante que ocurre con hipoxia-isquemia y quizás enfermedades neurodegenerativas podría promover la supervivencia neuronal y la neurogénesis.