Un inhibidor de fusión pan-coronavirus que se dirige al dominio HR1 de la espícula del coronavirus humano

Los coronavirus humanos (HCoVs) altamente patogénicos que emergen continuamente siguen siendo una amenaza importante para la salud humana, como se ilustró en los brotes pasados de SARS-CoV y MERS-CoV. El desarrollo de un fármaco con actividad inhibitoria de amplio espectro contra los HCoV abordaría esta urgente necesidad médica no satisfecha. Aunque estudios anteriores han sugerido que el HR1 de la proteína espícula (S) de los HCoV es un sitio objetivo importante para la inhibición contra cepas específicas de HCoV, se sigue debatiendo si esta región conservada podría servir como objetivo para el desarrollo de un inhibidor pan-CoV de amplio espectro. Aquí, encontramos que el péptido OC43-HR2P, derivado del dominio HR2 de HCoV-OC43, exhibió una amplia actividad inhibitoria de fusión contra múltiples HCoVs. EK1, la forma optimizada de OC43-HR2P, mostró una actividad inhibitoria de fusión pan-CoV significativamente mejorada y propiedades farmacéuticas. Las estructuras cristalinas indicaron que EK1 puede formar una estructura estable de bulto de seis hélices con tanto HR1s cortos α-HCoV como HR1s largos β-HCoV, respaldando aún más el papel de la región HR1 como un sitio objetivo viable pan-CoV.