La insulina media la fosforilación estimulada por glucosa de PHAS-I por células beta pancreáticas

Aunque la glucosa regula la biosíntesis de una variedad de proteínas de las células beta a nivel de traducción, se desconoce el mecanismo responsable de este efecto. Demostramos que la incubación de islotes pancreáticos con niveles elevados de glucosa resulta en una fosforilación rápida y dependiente de la concentración de PHAS-I, un inhibidor de la proteína de unión a la caperuza de ARNm, factor iniciador eucariota (eIF)-4E. Nuestro enfoque inicial fue determinar si este efecto está mediado por el metabolismo de la glucosa y la activación de quinasas de proteínas de islotes celulares, o si la insulina secretada por la célula beta estimula la fosforilación de PHAS-I a través de un mecanismo de receptor de insulina, como se describe para células sensibles a la insulina. En apoyo de este último mecanismo, los inhibidores de las quinasas de proteínas de las células de islote A y C no ejercen efecto sobre la fosforilación de PHAS-I estimulada por glucosa, mientras que el inhibidor de fosfatidilinositol 3-quinasa, wortmannin, el inmunosupresor, rapamicina, y la teofilina, un inhibidor de fosfodiesterasa, promueven una marcada desfosforilación de PHAS-I. Además, la insulina exógena y la insulina endógena secretada por la línea celular betaTC6-F7 aumentan la fosforilación de PHAS-I, sugiriendo que las células beta del islote, en parte, median este efecto. Estudios con líneas celulares beta e islotes indican que se requieren aminoácidos para que la glucosa o la insulina exógena estimulen la fosforilación de PHAS-I, y los aminoácidos solos estimulan de manera dependiente de la dosis la fosforilación de PHAS-I, que se incrementa aún más por la insulina. Además, la rapamicina inhibe aproximadamente en un 62% el aumento de la síntesis total de proteínas estimulada por altas concentraciones de glucosa. Estos resultados indican que la glucosa estimula la fosforilación de PHAS-I a través de la insulina que interactúa con su propio receptor en la célula beta, lo que puede servir como un mecanismo importante para la autorregulación de la síntesis de proteínas por traducción.