Lubricando las ruedas de la eliminación de Aβ en la Enfermedad de Alzheimer: El papel de los lípidos y la apolipoproteína E

Aunque la apolipoproteína E (apoE) es el factor de riesgo genético más común para la Enfermedad de Alzheimer (EA), cómo participa la apoE en la patogénesis de la EA sigue sin comprenderse completamente. La apoE también es el principal transportador de lípidos en el cerebro. Aquí, revisamos estudios que muestran que el estado de lipación de la apoE influye en el metabolismo de los péptidos Abeta, que se acumulan como depósitos de amiloide en el parénquima neural y la cerebrovasculatura. Un efecto de la apoE es inhibir el transporte de Abeta a través de la barrera hematoencefálica (BHE), particularmente cuando la apoE está lipada. Un segundo efecto es facilitar la degradación proteolítica de Abeta por la neprilisina y la enzima que degrada la insulina (IDE), que se potencia cuando la apoE está lipada. También describimos cómo se lipa la apoE y cómo esto impacta el metabolismo de Abeta. Específicamente, la pérdida genética del transportador de colesterol ABCA1 deteriora la lipación de la apoE y promueve la deposición de amiloide en modelos murinos de EA. ABCA1 cataliza el transporte dependiente de ATP de colesterol y fosfolípidos desde la membrana plasmática a apolipoproteínas libres de lípidos, incluyendo apoE. Por el contrario, la sobreexpresión selectiva de ABCA1 incrementa la lipación de la apoE en el sistema nervioso central (SNC) y elimina la formación de placas de amiloide in vivo. La deficiencia de los Receptores X Hepáticos (LXR), factores de transcripción que estimulan la expresión de ABCA1 y apoE, exacerba la patogénesis de la EA in vivo, mientras que el tratamiento de ratones con EA con agonistas sintéticos de LXR reduce la carga de amiloide y mejora el rendimiento cognitivo. Estos estudios proporcionan nuevas perspectivas sobre los mecanismos por los cuales la apoE afecta el metabolismo de Abeta y ofrecen oportunidades para desarrollar enfoques terapéuticos novedosos para reducir la principal causa de demencia en los ancianos.