El antagonismo de la interacción del receptor D2 de dopamina/β-arrestina 2 es una propiedad común de los antipsicóticos clínicamente efectivos

Desde el descubrimiento inesperado de la actividad antipsicótica de la clorpromazina, se han desarrollado una variedad de agentes terapéuticos para el tratamiento de la esquizofrenia. A pesar de las diferencias en sus actividades en varios sistemas de neurotransmisores, todos los antipsicóticos clínicamente efectivos comparten la capacidad de interactuar con los receptores D2 de la clase de dopamina (D2R). D2R median sus efectos fisiológicos a través de señalización dependiente de proteínas G e independiente (dependiente de beta-arrestina 2), pero el papel de estos eventos de señalización mediados por D2R en las acciones de los antipsicóticos sigue sin estar claro. Demostramos aquí que, si bien diferentes clases de antipsicóticos tienen perfiles farmacológicos complejos en la señalización de la isoforma larga del receptor D2 (D2(L)R) dependiente de proteínas G, comparten la propiedad común de antagonizar la interacción mediada por dopamina de D2(L)R con beta-arrestina 2. Usando dos ensayos celulares basados en un enfoque de transferencia de energía de resonancia de bioluminiscencia (BRET), demostramos que una serie de antipsicóticos, incluyendo haloperidol, clozapina, aripiprazol, clorpromazina, quetiapina, olanzapina, risperidona y ziprasidona, todos antagonizan de manera potente el reclutamiento de beta-arrestina 2 a D2(L)R inducido por quinpirole. Sin embargo, estos antipsicóticos tienen varios efectos sobre la activación de las proteínas G(i/o) mediadas por D2(L)R que van desde inversos hasta agonistas parciales y antagonistas con eficacias y potencias muy variables en la inhibición de cAMP inducida por quinpirole. Estos resultados sugieren que las diferentes clases de antipsicóticos clínicamente efectivos comparten un mecanismo molecular común que implica la inhibición de la señalización mediada por D2(L)R/beta-arrestina 2. Por lo tanto, la orientación selectiva de la interacción D2(L)R/beta-arrestina 2 y las rutas de señalización relacionadas pueden proporcionar nuevas oportunidades para el desarrollo de antipsicóticos.