El sistema de adenosina inhibe selectivamente la producción de TNF-α mediada por TLR en el recién nacido humano

Los recién nacidos humanos son susceptibles a infecciones microbianas y presentan respuestas pobres a las vacunas; sin embargo, los mecanismos que subyacen a su susceptibilidad están definidos de manera incompleta. Hemos informado previamente que, a pesar de la expresión basal normal de los TLR y de los intermediarios de señalización asociados, los monocitos de sangre de cordón neonatal humano demuestran un grave deterioro en la producción de TNF-alfa en respuesta a lipopeptidos bacterianos triacilados (TLR 2/1) y diacilados (TLR 2/6). Ahora demostramos que, en marcado contraste, la síntesis de IL-6 inducida por BLP, una citoquina con propiedades antiinflamatorias y polarizadoras de Th2, es en realidad mayor en neonatos que en adultos. Notablemente, el plasma sanguíneo de los recién nacidos confiere una reducción sustancial en la síntesis de TNF-alfa por parte de los monocitos inducida por BLP, mientras preserva la síntesis de IL-6, lo que refleja la presencia en el plasma sanguíneo neonatal de un factor inhibidor soluble de bajo peso molecular (<10 kDa) que identificamos como adenosina, un metabolito de purina endógeno con propiedades inmunomoduladoras. El sistema de adenosina neonatal también inhibe la producción de TNF-alfa en respuesta a partículas microbianas completas conocidas por expresar actividad de agonista de TLR2, incluyendo Listeria monocytogenes, Escherichia coli (que expresan BLPs) y partículas de zimosan. La inhibición selectiva de la producción de TNF-alfa neonatal se debe al distinto sistema de adenosina neonatal, que incluye concentraciones relativamente altas de adenosina en el plasma sanguíneo neonatal y una mayor sensibilidad de las células mononucleares neonatales a la acumulación mediada por el receptor A3 de adenosina de cAMP, un segundo mensajero que inhibe la síntesis de TNF-alfa mediada por TLR pero preserva la producción de IL-6. Concluimos que el sistema de adenosina distintivo de los recién nacidos polariza la producción de citoquinas mediadas por TLR durante el período perinatal y puede, por lo tanto, modular sus respuestas inmunitarias innatas y adaptativas.