Actividad antibacteriana in vitro de LY333328, un nuevo glicopéptido semisintético

LY333328 es un derivado N-alquil semisintético de LY264826, un análogo estructural de la vancomicina que se encuentra de forma natural. LY333328 fue evaluado por sus actividades inhibitorias y bactericidas in vitro en comparación con las de los dos glicopéptidos actualmente disponibles (vancomicina y teicoplanina). Las cepas de prueba susceptibles a glicopéptidos incluyeron un total de 311 aislados (la mayoría de origen clínico) de los géneros Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Aerococcus, Gemella, Lactococcus, Listeria, Corynebacterium y Clostridium. Las cepas de prueba resistentes o intermedias a la vancomicina y/o teicoplanina incluyeron 56 aislados clínicos de Enterococcus (de los fenotipos VanA, VanB y VanC) y 32 aislados clínicos de Staphylococcus (S. haemolyticus, S. epidermidis y S. aureus), 31 cepas de géneros grampositivos fuera del espectro de actividad de la vancomicina (Leuconostoc, Pediococcus, Lactobacillus y Erysipelothrix), y organismos derivados de laboratorio obtenidos tras la exposición de aislados susceptibles de Staphylococcus a la teicoplanina (6 cepas) u organismos derivados de laboratorio con determinantes de resistencia recibidos de enterococos VanA (2 Enterococcus y 25 transconjugantes de Listeria). LY333328 fue altamente activo contra estafilococos, enterococos y listerias (tanto si eran cepas clínicas como derivadas de laboratorio) resistentes a los glicopéptidos actualmente disponibles. En particular, las CIM de LY333328 no variaron sustancialmente entre estafilococos susceptibles a teicoplanina y resistentes a teicoplanina, y entre enterococos susceptibles a vancomicina y resistentes a vancomicina. LY333328 demostró bastante buena actividad inhibitoria incluso contra la mayoría de las cepas de Leuconostoc, Pediococcus y Erysipelothrix (rango de CIM, 1 a 8 microg/ml), mientras que resultó menos activo (aunque mucho más activo que la vancomicina o la teicoplanina) contra cepas de Lactobacillus. En estudios de concentración mínima bactericida (CMB) y de tiempo de muerte, LY333328 demostró una excelente actividad bactericida; los enterococos, en particular, que eran en gran medida tolerantes a la vancomicina y la teicoplanina, fueron uniformemente eliminados por LY333328, con relaciones CMB-a-CIM de 4 a 8 para la mayoría de las cepas susceptibles y resistentes a la vancomicina. En intentos de seleccionar clones resistentes, no se obtuvieron sobrevivientes que crecieran de manera estable en presencia de 10 microg de LY333328 por ml de las cepas de prueba de Staphylococcus y Enterococcus expuestas al fármaco.