NS5 del virus del dengue media la unión y degradación de STAT2

La vía de señalización del interferón (IFN) en mamíferos es un componente principal de la respuesta antiviral innata. Como tal, los patógenos virales han ideado múltiples mecanismos para antagonizar esta vía y facilitar así la infección. El virus del dengue (DENV) codifica varias proteínas (NS2a, NS4a y NS4b) que se ha demostrado que inhiben individualmente la respuesta de IFN. Además, la infección por DENV resulta en niveles reducidos de expresión de STAT2, que es necesaria para la señalización de IFN (M. Jones, A. Davidson, L. Hibbert, P. Gruenwald, J. Schlaak, S. Ball, G. R. Foster y M. Jacobs, J. Virol. 79:5414-5420, 2005). La traducción del genoma de DENV produce un único polipéptido, que es procesado por proteasas virales y del huésped en al menos 10 proteínas separadas. Hasta la fecha, no se ha implicado a ninguna proteína de DENV en la dirección de STAT2 para niveles reducidos de expresión. Demostramos aquí que la polimerasa del virus, NS5, se une a STAT2 y es necesaria y suficiente para su nivel reducido de expresión. La disminución en el nivel de proteína observada requiere ubiquitinación y actividad del proteasoma, sugiriendo fuertemente un proceso de degradación activo. Además, mostramos que la degradación de STAT2, pero no su unión, depende de la expresión de la polimerasa en el contexto de un polipéptido que sufre un procesamiento proteolítico para la maduración de NS5. Así, la forma madura de NS5, cuando no se expresa como precursor, fue capaz de unirse a STAT2 pero no pudo dirigirlo a la degradación, estableciendo un papel único para el procesamiento del polipéptido viral en proporcionar una función adicional a un polipéptido viral. Por lo tanto, hemos identificado tanto un nuevo mecanismo por el cual DENV evade la respuesta inmune innata como un objetivo potencial para terapias antivirales.