Aumento de la expresión de genes que convierten andrógenos adrenales en testosterona en cáncer de próstata independiente de andrógenos

El receptor de andrógenos (AR) desempeña un papel central en el cáncer de próstata, y la mayoría de los pacientes responden a las terapias de privación androgénica, pero inevitablemente recaen con un cáncer de próstata más agresivo que se ha denominado refractario a hormonas o independiente de andrógenos. Para identificar proteínas que median esta progresión tumoral, se comparó la expresión génica en 33 metástasis óseas de cáncer de próstata independiente de andrógenos frente a 22 cánceres de próstata primarios disecados por captura láser utilizando microarreglos de oligonucleótidos de Affymetrix. Varios genes asociados con un comportamiento agresivo se incrementaron en los tumores metastásicos independientes de andrógenos (MMP9, CKS2, LRRC15, WNT5A, EZH2, E2F3, SDC1, SKP2 y BIRC5), mientras que un gen candidato supresor tumoral (KLF6) se redujo. Consistente con los niveles androgénicos en castración, los genes regulados por andrógenos se redujeron de 2 a 3 veces en los tumores independientes de andrógenos. No obstante, todavía fueron transcritos principales en estos tumores, indicando que hubo una reactivación parcial de la actividad transcripcional del AR. Esto se asoció con un aumento en la expresión de AR (5.8 veces) y múltiples genes que median el metabolismo de andrógenos (HSD3B2, AKR1C3, SRD5A1, AKR1C2, AKR1C1 y UGT2B15). El aumento de la aldo-ceto reductasa familia 1, miembro C3 (AKR1C3), la enzima prostática que reduce la androstenediona adrenal a testosterona, fue confirmado por PCR de transcripción inversa en tiempo real e inmunohistoquímica. Estos resultados indican que la conversión intracelular mejorada de andrógenos adrenales en testosterona y dihidrotestosterona es un mecanismo por el cual las células de cáncer de próstata se adaptan a la privación de andrógenos y sugieren nuevas dianas terapéuticas.