Agregados solubles de α-sinucleína pequeños son las especies tóxicas en la enfermedad de Parkinson

Los agregados solubles de α-sinucleína que varían en tamaño, estructura y morfología han estado estrechamente relacionados con la muerte neuronal en la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, la heterogeneidad de las diferentes especies de agregados coexistentes dificulta su aislamiento y estudio de sus propiedades tóxicas individuales. Aquí, mostramos un método no perturbativo confiable para separar una mezcla heterogénea de agregados proteicos por tamaño. Encontramos que los agregados de α-sinucleína de tipo salvaje más pequeños de 200 nm de longitud, formados durante una reacción de agregación in vitro, causan inflamación y permeabilización de membranas de liposomas individuales y que los agregados más grandes son menos tóxicos. El estudio de agregados solubles extraídos de cerebros humanos post-mortem también revela que estos agregados son similares en tamaño y estructura a los agregados más pequeños formados en reacciones de agregación en el tubo de ensayo. Además, encontramos que los agregados solubles presentes en cerebros con enfermedad de Parkinson son más pequeños, en su mayoría menos de 100 nm, y más inflamatorios en comparación con los agregados más grandes presentes en cerebros de control. Este estudio sugiere que los pequeños agregados de α-sinucleína no fibrilares son las especies críticas que impulsan la neuroinflamación y la progresión de la enfermedad.