Un módulo de rechazo común (CRM) para el rechazo agudo en múltiples órganos identifica nuevas terapias para el trasplante de órganos

Utilizando un meta-análisis de ocho conjuntos de datos de trasplante independientes (236 muestras de biopsia de injerto) de cuatro órganos, identificamos un módulo de rechazo común (CRM) que consiste en 11 genes que estaban sobreexpresados significativamente en el rechazo agudo (AR) en todos los órganos trasplantados. Los genes del CRM pudieron diagnosticar AR con alta especificidad y sensibilidad en tres cohortes independientes adicionales (794 muestras). En otras dos cohortes independientes (151 biopsias de trasplante renal), los genes del CRM correlacionaron con la extensión del daño al injerto y predijeron futuros daños a un injerto utilizando biopsias de protocolo. Los mecanismos de acción inferidos de la literatura sugirieron que dos medicamentos aprobados por la FDA (atorvastatina y dasatinib), aprobados para indicaciones no trasplante, podrían regular genes específicos del CRM y reducir el número de células infiltrantes del injerto durante el AR. Tratamos ratones con trasplante cardíaco de ratón con desajuste HLA con atorvastatina y dasatinib y mostramos reducción de los genes del CRM, reducción significativa de las células infiltrantes del injerto y prolongación de la supervivencia del injerto. Además, validamos el efecto beneficioso de la atorvastatina en la supervivencia del injerto mediante un análisis retrospectivo de registros médicos electrónicos de una cohorte de centro único de 2,515 pacientes de trasplante renal seguidos hasta 22 años. En conclusión, identificamos un CRM en trasplante que ofrece nuevas oportunidades para el diagnóstico, reposicionamiento de medicamentos y diseño racional de medicamentos.