Base Estructural para la Regulación de la Proteína Fosfatasa 1 por el Inhibidor-2

La especificidad funcional de las fosfatasas de proteínas tipo 1 (PP1) depende de las subunidades reguladoras/dirigidas e inhibitorias asociadas. Para obtener información sobre el mecanismo de regulación de PP1 por el inhibidor-2, un regulador antiguo e intrínsecamente desordenado, resolvimos la estructura cristalina del complejo a una resolución de 2.5A. Nuestros estudios muestran que, cuando se compleja con PP1c, I-2 adquiere tres regiones de orden: sitio 1, residuos 12-17, se une adyacente a una región reconocida por muchos reguladores de PP1; sitio 2, aminoácidos 44-56, interactúa a lo largo de la hendidura de unión RVXF a través de una secuencia insospechada, KSQKW; y sitio 3, residuos 130-169, forma regiones alfa-helicoidales que se extienden a través de la hendidura de unión al sustrato. Específicamente, los residuos 148-151 interactúan en el centro catalítico, desplazando iones metálicos esenciales, lo que da cuenta tanto de la rápida inhibición como de la lenta inactivación de PP1c. Así, nuestra estructura proporciona nuevos conocimientos sobre el mecanismo de inhibición de PP1 y la posterior reactivación, tiene amplias implicaciones para la regulación fisiológica de PP1 y destaca las interacciones inhibitorias comunes entre los miembros de la familia de fosfatasas de proteínas fosforiladas.