Desarrollo de antagonistas del receptor C5a. Pérdida diferencial de respuestas funcionales.

C5a es una glucoproteína de 74 aminoácidos generada tras la activación del sistema C. Las respuestas evocadas por C5a, tanto in vitro como in vivo, y su asociación con enfermedades inflamatorias, sugieren que un antagonista del receptor tendría una considerable importancia terapéutica. Sin embargo, los esfuerzos por generar antagonistas han sido hasta ahora infructuosos. Los estudios de estructura/actividad del C terminal de C5a han generado análogos peptídicos con afinidades nanomolares, pero todos ellos mantienen propiedades agonistas fuertes. Ahora reportamos hexapéptidos de la forma NMePhe-Lys-Pro-dCha-X-dArg en la cual un aumento de aromaticidad en la posición 5 conduce a una pérdida progresiva de agonismo con poco cambio en la afinidad de unión. Las diferentes respuestas inducidas por C5a se pierden en el orden: degranulación antes del flujo de Ca(2+) antes de la quimiotaxis. También describimos el primer antagonista completo de C5a, ya que el péptido en el que x = Trp no solo carece de todas las propiedades agonistas, sino que inhibe la degranulación inducida por C5a y la activación de la proteína G estimulada por C5a.