SerpinE1 impulsa una señalización patogénica autónoma a nivel celular en el síndrome de progeria Hutchinson–Gilford

El síndrome de progeria Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad rara y fatal causada por una mutación en Lamin A, que conduce a una arquitectura nuclear alterada, pérdida de heterocromatina periférica y expresión génica desregulada. Los pacientes con HGPS eventualmente mueren por enfermedad arterial coronaria y alteraciones cardiovasculares. Sin embargo, cómo las redes de transcripción desreguladas a nivel celular impactan en el fenotipo de la enfermedad sistémica no está claro actualmente. Un análisis genómico de la expresión génica en cultivos de fibroblastos primarios de HGPS identificó a SerpinE1, también conocido como Inhibidor del Activador de Plasminógeno (PAI-1), como un gen central que impulsa una señalización patogénica autónoma a partir de la lámina nuclear alterada. De hecho, la disminución mediada por siRNA y la inhibición farmacológica de SerpinE1 mediante TM5441 podrían revertir características patológicas clave de HGPS en fibroblastos derivados de pacientes, incluyendo la reactivación de la progresión del ciclo celular, la reducción de la señalización de daño al ADN, la disminución de la expresión de genes pro-fibróticos y la recuperación de defectos mitocondriales. Estos efectos fueron acompañados por la corrección de anormalidades nucleares. Estos datos señalan a SerpinE1 como un nuevo efector y objetivo potencial para intervenciones terapéuticas en la patogénesis de HGPS.