Toxoplasma gondii es un patógeno oportunista importante que infecta a muchos individuos y amenaza la salud de aquellos con inmunidad comprometida. Las terapias actuales no logran erradicar las infecciones crónicas y conllevan riesgos de reacciones adversas. Mediante el diseño de fármacos basado en la estructura por difracción de rayos X, hemos desarrollado una nueva serie de inhibidores de pirazolopirimidina biarisustituidos de la enzima esencial del parásito proteína cinasa 1 dependiente de calcio (TgCDPK1). Estos inhibidores presentan una excelente potencia contra la enzima y actividad antiparasitaria in vitro. Además, optimizamos los compuestos para aumentar la estabilidad metabólica, reducir la unión a proteínas plasmáticas, disminuir el eflujo y mejorar la farmacocinética (PK). Varios de los inhibidores presentaron una PK deseable con alta biodisponibilidad oral, bajo aclaramiento y semivida prolongada, lo que condujo a una excelente exposición del compuesto en el plasma y el cerebro durante un período de 24 h. Se evaluaron tres compuestos durante la infección aguda tanto en ratones inmunocompetentes como inmunocomprometidos. Identificamos al 16c como un candidato preclínico prometedor para tratar la toxoplasmosis.
Mannino et al. (Wed,) estudiaron esta cuestión.