TRPC6 cumple un circuito de señalización de calcineurina durante la remodelación cardíaca patológica

El corazón responde a lesiones y sobrecarga de presión crónica mediante un crecimiento y remodelación patológicos, que con frecuencia resultan en insuficiencia cardíaca y muerte súbita. Las vías de señalización dependientes de calcio promueven el crecimiento cardíaco y los cambios asociados en la expresión génica en respuesta al estrés. La fosfatasa calcineurina dependiente de calcio/calmodulina, que señalan a los factores de transcripción del factor nuclear de células T activadas (NFAT), actúa como un transductor de señales de calcio y es suficiente y necesaria para la hipertrofia cardíaca patológica y la remodelación. Las proteínas de receptor potencial transitorio (TRP) regulan la entrada de cationes en las células en respuesta a una variedad de señales y, en el músculo esquelético, la expresión del canal de cationes TRP, subfamilia C, miembro 3 (TRPC3) aumenta en respuesta a la neuroestimulación y a la señalización de calcineurina. Aquí mostramos que TRPC6 fue sobreexpresado en corazones de ratón en respuesta a calcineurina activada y sobrecarga de presión, así como en corazones humanos en falla. Dos sitios de consenso NFAT conservados en el promotor del gen TRPC6 conferían sensibilidad al estrés cardíaco. La sobreexpresión específica de TRPC6 en el corazón en ratones transgénicos resultó en una mayor sensibilidad al estrés, una propensión al crecimiento cardíaco letal y a la insuficiencia cardíaca, y un aumento en la expresión dependiente de NFAT de la cadena pesada de miosina β, un marcador sensible para la hipertrofia patológica. Estos hallazgos implican a TRPC6 como un regulador positivo de la señalización de calcineurina-NFAT y un componente clave de un bucle regulatorio dependiente de calcio que impulsa la remodelación cardíaca patológica.