AQP4ex es crucial para el anclaje de AQP4 en los pies terminales de los astrocitos y para la unión de anticuerpos de neuromielitis óptica

La homeostasis del agua en el cerebro es esencial para el control adecuado de la actividad neuronal. Además, el recubrimiento del sistema nervioso central (SNC) por una estructura dura limita en gran medida su tolerancia a los cambios de volumen que ocurren con el edema cerebral agudo, lo que rápidamente lleva a daños severos o a la muerte. El reciente descubrimiento de la isoforma extendida de AQP4 (AQP4ex), generada por la continuación de la traducción, reveló un nuevo potencial mecanismo de regulación y polarización del transporte de agua a nivel de la barrera hematoencefálica. En el presente estudio, utilizamos la tecnología CRISPR/Cas9 para generar un modelo de ratón AQP4ex−/− y evaluar el efecto en la expresión total de AQP4, polarización, organización supramolecular en arreglos ortogonales de partículas (OAP) y unión de autoanticuerpos NMO-IgG de neuromielitis óptica. La eliminación de AQP4ex no causó una disminución en la expresión total de proteína AQP4, pero suprimió completamente la localización específica de AQP4 en los pies terminales de los astrocitos. Sin AQP4ex, AQP4 se localizó incorrectamente y la expresión de α-sintrofina, el socio selectivo para la localización de AQP4, se alteró parcialmente. La organización supramolecular de AQP4 en OAPs se alteró sutilmente. De hecho, la ausencia de AQP4ex redujo el tamaño de los OAP de AQP4, pero el número de reservas de OAP de AQP4 permaneció prácticamente igual. Más importante aún, AQP4ex resultó crítico para la unión de autoanticuerpos NMO-IgG patogénicos humanos al cerebro. De hecho, la ausencia de AQP4ex abolió completamente la unión de NMO-IgG en los pies terminales de los astrocitos perivasculares. Este estudio proporciona la primera evidencia directa in vivo del papel específico de AQP4ex en el ensamblaje y confinamiento de OAPs perivasculares de AQP4 y revela a AQP4ex como un nuevo jugador importante en la neuromielitis óptica.