Pruebas de fase II de melphalan en niños con rabdomiosarcoma de nuevo diagnóstico: un modelo para el desarrollo de fármacos anticancerígenos.

Describimos los eventos que condujeron a la prueba exitosa de melphalan, uno de los compuestos de mostaza nitrogenada, en niños con rabdomiosarcoma (RMS) de nuevo diagnóstico y de alto riesgo. Los estudios preclínicos con xenoinjertos de RMS humano, creciendo en los flancos de ratones inmunodeprimidos, habían indicado una actividad oncolítica superior del melphalan en comparación con otros agentes comúnmente utilizados para tratar este tumor. Sin embargo, en un ensayo de fase II convencional, el melphalan no logró producir respuestas parciales en 12 de 13 pacientes gravemente pretratados con tumores recurrentes. La comparación posterior de la farmacocinética del fármaco en ratones y pacientes indicó que su pobre rendimiento clínico no fue el resultado de diferencias inter-especies en la disposición del fármaco. Por lo tanto, decidimos volver a probar el melphalan en pacientes no tratados, antes de que fueran inscritos en un estudio de fase III. De 13 niños que recibieron el fármaco durante 6 semanas, diez tuvieron respuestas parciales, confirmando la significativa actividad antitumoral observada en el sistema de xenoinjerto. Estos hallazgos ilustran las limitaciones inherentes de los ensayos de fármacos de fase II en pacientes previamente tratados y sugieren un paradigma útil para el desarrollo de fármacos antineoplásicos.