La proteína de caja 1 del grupo de alta movilidad interacciona con múltiples receptores tipo Toll

La caja de alta movilidad 1 (HMGB1), descrita originalmente como una proteína unida al ADN, también puede ser liberada extracelularmente y actúa como un mediador tardío de respuestas inflamatorias. Aunque informes recientes han indicado que el receptor para productos finales de glicación avanzada (RAGE) así como el receptor tipo Toll (TLR)2 y TLR4 están involucrados en la activación celular por HMGB1, ha habido poca evidencia de una asociación directa entre HMGB1 y estos receptores. Para examinar este tema, utilizamos transferencia de energía por resonancia de fluorescencia (FRET) e inmunoprecipitación para investigar directamente las interacciones en la superficie celular de HMGB1 con TLR2, TLR4 y RAGE. Las imágenes de FRET en macrófagos RAW264.7 demostraron la asociación de HMGB1 con TLR2 y TLR4, pero no con RAGE. Transfecciones transitorias en células renales embrionarias humanas-293 mostraron que HMGB1 inducía la activación celular y la transcripción dependiente de NF-kappaB a través de TLR2 o TLR4, pero no de RAGE. La co-inmunoprecipitación también encontró interacción entre HMGB1 y TLR2 así como TLR4, pero no con RAGE. Estos estudios proporcionan la primera evidencia directa de que HMGB1 puede interactuar tanto con TLR2 como con TLR4 y también ofrecen una explicación para la capacidad de HMGB1 de inducir la activación celular y generar respuestas inflamatorias que son similares a las iniciadas por LPS.