La sobreactivación de la vía MEK/ERK en células tumorales hepáticas confiere resistencia a la muerte celular inducida por TGF-β al afectar la regulación al alza de la oxidasa de NADPH NOX4

El factor de crecimiento transformante-beta (TGF-beta) induce apoptosis en hepatocitos, considerándose un supresor tumoral hepático. Sin embargo, muchas células de carcinoma hepatocelular humano (HCC) escapan de sus efectos proapoptóticos, ganando respuesta a este citoquino en términos de malignidad. Recientemente hemos informado que la apoptosis inducida por TGF-beta en hepatocitos requiere una regulación al alza de la oxidasa de NADPH NOX4, que media la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). La expresión de NOX4 inducida por TGF-beta es inhibida por señales antiapoptóticas, como la quinasa de fosfatidilinositol-3-fosfato o las vías de la quinasa activada por mitógenos (MAPK)/quinasa regulada por señales extracelulares (ERK). El objetivo del presente trabajo fue analizar si la resistencia a la apoptosis inducida por TGF-beta en células HCC está relacionada con la alteración de la regulación al alza de NOX4 debido a la sobreactivación de señales de supervivencia. Los resultados indican que la inhibición de la quinasa MAPK/ERK (MEK)/ERK en células HepG2, que son refractarias a los efectos proapoptóticos de TGF-beta, las sensibiliza a la muerte celular a través de un mecanismo dependiente de mitocondrias, coincidente con el aumento de niveles de BIM y BMF, disminución de niveles de BCL-XL y MCL1, y activación de BAX/BAK. La regulación de BMF, BCL-XL y MCL1 ocurre a nivel de ARNm, mientras que la regulación de BIM ocurre post-transcripcionalmente. La producción de ROS y la depleción de glutatión solo se observan en células tratadas con TGF-beta y PD98059, lo que correlaciona con la regulación al alza de NOX4. El silenciamiento dirigido de NOX4 deteriora el aumento de ROS y todas las características apoptóticas dependientes de mitocondrias a través de un mecanismo que está aguas arriba de la regulación de los niveles de BIM, BMF, BCL-XL y MCL1. En conclusión, la sobreactivación de la vía MEK/ERK en células tumorales hepáticas confiere resistencia a la muerte celular inducida por TGF-beta al afectar la regulación al alza de NOX4, que es requerida para una apoptosis eficiente dependiente de mitocondrias.