El perfil metabolómico del adenocarcinoma pancreático revela características clave que impulsan el resultado clínico y la resistencia a fármacos

ANTECEDENTES: Aunque se han realizado avances significativos recientemente para caracterizar la biología del adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC), se necesitan más esfuerzos para mejorar nuestra comprensión y enfrentar los desafíos relacionados con la agresividad, la alta tasa de mortalidad y la quimiorresistencia de esta enfermedad. MÉTODOS: En este estudio, realizamos el perfil metabolómico de 77 xenoinjertos tumorales derivados de pacientes con PDAC (PDTX) para investigar la relación de los perfiles metabólicos con la supervivencia global (SG) en pacientes con PDAC, fenotipos tumorales y resistencia a cinco fármacos anticancerígenos (gemcitabina, oxaliplatino, docetaxel, SN-38 y 5-Fluorouracilo). RESULTADOS: Identificamos una firma metabólica capaz de predecir el resultado clínico de los pacientes con PDAC (p < 0.001, HR=2.68 IC 95%: 1.5-4.9). El análisis de correlación mostró que esta firma metabolómica estaba significativamente correlacionada con el gradiente molecular de PDAC (PAMG) (R = 0.44 y p < 0.001), indicando una asociación significativa con los fenotipos transcriptómicos de los tumores. La puntuación de resistencia establecida, basada en métricas de inhibición de la tasa de crecimiento utilizando 35 células primarias derivadas de PDTX, permitió identificar varios metabolitos relacionados con la resistencia a fármacos, que fue acompañada globalmente por la acumulación de varios diacilo-fosfolípidos y la disminución de los lisofosfolípidos. Curiosamente, la modificación de la síntesis de glicerofosfolípidos mejoró la sensibilidad a los tres fármacos citotóxicos probados, lo que indica que interferir con el metabolismo podría ser una estrategia terapéutica prometedora para superar la desafiante resistencia del PDAC. INTERPRETACIÓN: En conclusión, este estudio muestra que el perfil metabolómico de los modelos PDTX pancreáticos está fuertemente asociado con el resultado clínico, los fenotipos transcriptómicos y la resistencia a fármacos. También mostramos que el objetivo del perfil lipidómico podría utilizarse en terapias combinatorias contra la quimiorresistencia en PDAC.