Proteínas covalentes como terapias de radionúclidos dirigidas mejoran los efectos antitumorales

Las terapias de radionúclidos dirigidos (TRTs) enfrentan dificultades para equilibrar la eficacia y la seguridad, ya que las estrategias actuales para aumentar la absorción tumoral a menudo alteran la farmacocinética del fármaco para prolongar la circulación y la irradiación del tejido normal. Aquí informamos sobre la primera TRT de proteína covalente, que, al reaccionar con el objetivo de manera irreversible, aumenta la dosis radiactiva al tumor sin alterar el perfil farmacocinético del fármaco ni la biodistribución en el tejido normal. Mediante la expansión del código genético, diseñamos un aminoácido bioreactivo latente en un nanocuerpo, que se une a su proteína objetivo y forma un enlace covalente a través de la reactividad facilitada por proximidad, entrelazando el objetivo de manera irreversible in vitro, en células cancerosas y en tumores in vivo. El nanocuerpo covalente radiomarcado aumenta notablemente los niveles de radioisótopos en los tumores y extiende el tiempo de residencia tumoral mientras mantiene una rápida eliminación sistémica. Además, el nanocuerpo covalente conjugado al emisor α actinio-225 inhibe el crecimiento tumoral de manera más efectiva que el nanocuerpo no covalente sin causar toxicidad en los tejidos. Al cambiar el TRT basado en proteínas de modo no covalente a modo covalente, esta estrategia química mejora las respuestas tumorales a las TRTs y puede escalarse fácilmente a diversos radiofármacos proteicos que involucren amplios objetivos tumorales.