La expresión constitutiva de GsαR201C en ratones produce una réplica heredable y directa de la patología ósea de la displasia fibrosa humana y demuestra su historia natural

La displasia fibrosa del hueso (DF) es una enfermedad esquelética incapacitante asociada con mutaciones postcigóticas (R201C, R201H) del gen que codifica la subunidad α de la proteína G estimuladora, Gs. Al causar una subversión estructural característica del hueso y la médula ósea, la enfermedad resulta en deformidad, hipomineralización y fractura de los huesos afectados, con una morbilidad severa que se presenta en la infancia o adolescencia. Se piensa que la falta de herencia de la enfermedad en humanos refleja la letalidad embrionaria de las mutaciones activadoras de Gsα transmitidas por la línea germinal, las cuales solo sobrevivirían a través del mosaicismo somático. Hemos generado múltiples líneas de ratones que expresan Gsα(R201C) de forma constitutiva y desarrollan una réplica heredada, histopatológicamente exacta de la DF humana. La robusta expresión del transgen en tejidos neonatales y embrionarios y en células madre embrionarias (ES) se asoció con un desarrollo normal de los tejidos esqueléticos y la diferenciación de las células esqueléticas. Al igual que en los humanos, las lesiones de DF en ratones se desarrollaron solo en la vida postnatal; un patrón espacial y temporal definido caracterizó el inicio y la progresión de las lesiones en todo el esqueleto. En los huesos individuales, las lesiones se desarrollaron a través de una secuencia de tres etapas histopatológicas distintas: una fase de modelado primaria definida por la formación excesiva de hueso endosteal/medular y la resorción normal; una fase secundaria, con remodelación excesiva e inapropiada; y una fase terciaria de displasia fibrosa, que reprodujo una réplica completa de la patología ósea humana en ratones de edad ≥1 año. Las mutaciones de Gsα son suficientes para causar DF y son per se compatibles con la transmisión por la línea germinal y el desarrollo embrionario normal en ratones. Nuestras nuevas líneas murinas constituyen el primer modelo de DF.