Mitigando el riesgo del síndrome de liberación de citoquinas en un ensayo de Fase I del anticuerpo bispecífico CD20/CD3 mosunetuzumab en NHL: impacto de la modelización del sistema translacional

Mosunetuzumab, un anticuerpo bispecífico dependiente de células T que se une a CD3 y CD20 para impulsar la eliminación de células B mediada por células T, actualmente se está probando en linfoma no Hodgkin. Sin embargo, la potente estimulación inmunitaria con terapias dirigidas a células T presenta el riesgo de síndrome de liberación de citoquinas, limitando potencialmente la dosis y la utilidad. Para entender los mecanismos detrás de la seguridad y eficacia y explorar estrategias de mitigación de la seguridad, desarrollamos un nuevo modelo mecanicista de respuestas inmunitarias y antitumorales a los bispecíficos de células T (mosunetuzumab y blinatumomab), incluyendo la dinámica de linfocitos B y T en circulación, tejidos linfoides y tumor. El modelo fue desarrollado y validado utilizando datos no clínicos de mosunetuzumab y datos clínicos de blinatumomab. Las simulaciones delinearon los mecanismos que contribuyen a la dinámica celular y de citoquinas (IL6) observadas y predijeron que la dosificación inicial fraccionada en pasos limita la activación sistémica de células T y la liberación de citoquinas sin comprometer la respuesta tumoral. Estos resultados apoyaron un cambio a un esquema de tratamiento fraccionado en pasos de mosunetuzumab en el ensayoe clínico de Fase I en curso, permitiendo una administración más segura de dosis más altas.