Papel de la estructura secundaria en la discriminación entre activadores constitutivos e inducibles

Hemos examinado las diferencias estructurales entre el proto-oncogén c-Myb y el factor CREB sensible al AMP cíclico que subyacen a sus propiedades de activación constitutivas o dependientes de señales. Ambas proteínas estimulan la expresión génica a través de regiones activadoras que articulan con una hendidura hidrofóbica poco profunda en el dominio KIX de la proteína coactivadora de unión a CREB (CBP). Tres residuos hidrofóbicos en c-Myb que se conservan en CREB son importantes en la activación génica celular y en la formación de complejos con KIX. Estos residuos hidrofóbicos se ensamblan en una cara de una hélice anfipática en ambas proteínas y las mutaciones que interrumpen la helicidad de c-Myb o CREB en esta región bloquean la interacción de cualquiera de los factores con KIX. La unión del dominio helicoidal de c-Myb a KIX se acompaña de un aumento sustancial en la entropía que compensa la entalpía comparativamente baja de la formación del complejo. Por el contrario, la unión de CREB a KIX implica un alto costo de entropía debido a una transición de cola aleatoria a hélice en CREB que acompaña la formación del complejo. Estos resultados indican que las propiedades de activación constitutivas e inducibles de c-Myb y CREB reflejan características estructurales secundarias de sus respectivas regiones activadoras que influyen en la termodinámica de formación de un complejo con CBP.