IL-15 Supera la Disfunción de Células NK Inducida por el Carcinoma Hepatocelular

Las células NK tienen una potente capacidad antitumoral. Están enriquecidas en el hígado humano, con un gran subconjunto especializado para la residencia en tejidos. No se ha estudiado el potencial de las células NK residentes en el hígado frente a las células NK infiltrantes del hígado para poblar y ejercer funciones antitumorales en tumores hepáticos humanos. Examinamos las células NK residentes en el hígado y las células NK infiltrantes del hígado directamente ex vivo a partir de carcinomas hepatocelulares (HCC) humanos y metástasis colorrectales (CRC) hepaticas, en comparación con tejido hepático no afectado correspondiente. Encontramos que las células NK eran altamente prevalentes tanto en HCC como en metástasis hepáticas de CRC, aunque en frecuencias más bajas que el hígado no afectado. Hasta el 79% de las células NK intratumorales tenían el fenotipo CXCR6+CD69+ residente en el hígado. La tinción directa ex vivo mostró que las células NK residentes en el hígado tenían una mayor expresión de NKG2D en comparación con sus contrapartes no residentes, pero ambos subconjuntos presentaron una disminución de NKG2D dentro de los tumores hepáticos en comparación con el hígado no afectado. La proliferación de células NK intratumorales (marcadas por Ki67) estaba selectivamente comprometida en aquellas con la disminución más marcada de NKG2D. Las células NK de tumores hepáticos humanos estaban funcionalmente comprometidas, con una capacidad reducida para la citotoxicidad y la producción de citoquinas, incluso en comparación con las células NK residentes en tejido hipofuncionales en hígados no afectados. La co-cultura de células NK hepáticas humanas con la línea celular de hepatoma PLC/PRF/5, o con HCC autóloga, recapitularon los defectos observados en las células NK extraídas de los tumores, con disminución de NKG2D, producción de citoquinas y citotoxicidad hacia células objetivo. Transwell y medios condicionados confirmaron la necesidad de contacto celular con PLC/PRF/5 para imponer la inhibición de las células NK. IL-15 fue capaz de recuperar la funcionalidad antitumoral en células NK inhibidas por exposición in vitro a líneas celulares de HCC o extraídas directamente de HCC. En resumen, nuestros datos sugieren que la función antitumoral comprometida de las células NK locales refleja una combinación de las características tolerogénicas inherentes a las células NK residentes en el hígado junto con la inhibición dependiente de contacto adicional impuesta por el mismo HCC. La demostración de que IL-15 puede recuperar la función de las células NK hepáticas tras la exposición al tumor respalda su inclusión en estrategias de inmunoterapia.