RESUMEN Las células B en los ratones con sistema inmunológico humano (HIS) exhiben respuestas débiles a antígenos externos, caracterizadas por una proliferación celular B específica de antígeno insuficiente, títulos de anticuerpos bajos y una falta de diferenciación en subconjuntos de células B efectoras. Hipotetizamos que este fracaso se debe a la ausencia de señales secundarias proporcionadas por células T tras la estimulación del BCR. Para abordar esto, desarrollamos un sistema de evaluación de organoides utilizando espleocitos de ratones HIS para identificar señales faltantes. Se descubrió que una combinación de IL-4, IL-10, IL-21 junto con CD40L impulsaba una potente proliferación y diferenciación de células B. Más screening basado en organoides reveló que TNF-α y CpG promovieron sinérgicamente el cambio de clase de IgG, y que la separación temporal de las señales de expansión y diferenciación mejoró las respuestas de las células B. Traduciendo estos hallazgos in vivo, la vacunación adyuvantada con CpG seguida de la entrega intravenosa secuencial de mezclas de citoquinas de expansión y diferenciación indujo expansión específica de células B, diferenciación de células B y cambio de clase de IgG en ratones HIS sin afectar las células B no específicas. La clasificación de células B específicas de RBD de ratones inmunizados produjo anticuerpos recombinantes con alta afinidad de unión y actividad neutralizante contra el pseudovirus SARS-CoV-2. Nuestro estudio establece una plataforma de organoides de bazo para evaluar factores que influyen en las respuestas de células B en ratones HIS y proporciona una estrategia generalizable para obtener anticuerpos completamente humanos para el desarrollo terapéutico.
Sun et al. (Vie,) estudiaron esta cuestión.