Bach1 reprime la señalización Wnt/β-catenina y la angiogénesis

RAZÓN: La señalización Wnt/β-catenina tiene un papel importante en la actividad angiogénica de las células endoteliales (CEs). Bach1 es un factor de transcripción y se expresa en las CEs, pero se desconoce si Bach1 regula la angiogénesis. OBJETIVO: Este estudio evaluó el papel de Bach1 en la angiogénesis y la señalización Wnt/β-catenina. MÉTODOS Y RESULTADOS: Se indujo quirúrgicamente isquemia en la extremidad posterior en ratones Bach1(-/-) y sus compañeros de camada silvestres, así como en ratones C57BL/6J tratados con adenovirus que codifican para Bach1 o GFP. La falta de expresión de Bach1 se asoció con aumentos significativos en la perfusión y densidad vascular, así como en la expresión de citoquinas proangiogénicas en la extremidad isquémica de los ratones, con una mejora de la actividad angiogénica de las CEs (p. ej., formación de tubos, migración y proliferación). La sobreexpresión de Bach1 perjudicó la angiogénesis en ratones con isquemia en la extremidad posterior e inhibió la respuesta angiogénica estimulada por Wnt3a y la expresión de genes objetivo de Wnt/β-catenina, como interleucina-8 y factor de crecimiento endotelial vascular, en CEs de vena umbilical humana. La interleucina-8 y el factor de crecimiento endotelial vascular fueron responsables de la respuesta antiangiogénica de Bach1. Las evaluaciones de inmunoprecipitación y de enzimas de fusión GST indicaron que Bach1 se une directamente a TCF4 y reduce la interacción de β-catenina con TCF4. La sobreexpresión de Bach1 reduce la interacción entre p300/CBP y β-catenina, así como la acetilación de β-catenina, y los experimentos de inmunoprecipitación de cromatina confirmaron que Bach1 ocupa el sitio de unión de TCF4 en el promotor de interleucina-8 y recluta deacetilasas de histonas 1 al promotor de interleucina-8 en las CEs de vena umbilical humana. CONCLUSIONES: Bach1 suprime la angiogénesis después de una lesión isquémica y perjudica la señalización Wnt/β-catenina al interrumpir la interacción entre β-catenina y TCF4 y al reclutar deacetilasas de histonas 1 al promotor de genes dirigidos por TCF4.