DKK1 Promueve la Evasión Inmunitaria del Tumor e Impide el Tratamiento con Anti–PD-1 al Inducir Macrófagos Inmunosupresores en Cáncer Gástrico

Los macrófagos asociados al tumor (TAM) tienen funciones clave en la promoción de un microambiente inmunitario tumoral supresor (TIME) y en la evasión inmune, lo que limita en gran medida los efectos del tratamiento de los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) en diferentes cánceres, incluido el cáncer gástrico. Dickkopf-1 (DKK1) está asociado con la progresión tumoral y se ha demostrado que regula negativamente la inmunidad antitumoral, pero el impacto de DKK1 en el TIME sigue siendo incompletamente entendido. Aquí, encontramos que la expresión tumoral de DKK1 está estrechamente asociada con una peor supervivencia y un TIME supresor en pacientes con cáncer gástrico. Los resultados de ensayos de cocultivo in vitro sugirieron que DKK1 induce a los macrófagos a volverse inmunosupresores, inhibiendo así las respuestas antitumorales de las células T CD8+ y las células asesinas naturales (NK). El bloqueo de DKK1 in vivo en modelos murinos de cáncer gástrico singéneico reprogramó los TAM para restaurar la actividad inmunitaria en el TIME y provocó una regresión tumoral significativa. El bloqueo de DKK1 también redujo directamente el crecimiento de tumores de cáncer gástrico humano con alta expresión de DKK1 en un modelo de injerto. Mecanísticamente, DKK1 interactuó con la proteína asociada al citoesqueleto 4 (CKAP4) en la superficie de los macrófagos y activó la señalización de PI3K-AKT en el sentido descente, lo que contribuyó a la supresión inmune. La reprogramación de TAM por bloqueo de DKK1 también aumentó la eficacia del bloqueo de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1) en modelos de cáncer gástrico. Por lo tanto, nuestro estudio proporciona nuevas perspectivas sobre el papel de DKK1 en la modulación de la inmunidad antitumoral innata, adaptativa e intrínseca al tumor y sugiere que DKK1 es un prometedor objetivo inmunoterapéutico para mejorar la terapia de bloqueo de PD-1 en cáncer gástrico.