Medicamentos nanomedicinales de nueva generación construidos a partir de profármacos de pequeñas moléculas que se ensamblan por sí mismos alivian la toxicidad de los medicamentos contra el cáncer

Resumen El índice terapéutico de los medicamentos quimioterapéuticos se determina en parte por la toxicidad sistémica, por lo que las estrategias para la intensificación de la dosis para mejorar la eficacia también deben abordar la tolerabilidad. En la resolución de este problema, hemos investigado una estrategia combinatorial novedosa de reconstruir una molécula de fármaco y usar nanoensamblaje inducido por fármacos secuenciales para fabricar nanomedicinas supramoleculares (SNM). Utilizando cabazitaxel como agente objetivo, establecimos que los profármacos sintéticos individuales anclados con ácidos grasos poliinsaturados eran capaces de recapitular el comportamiento de autoensamblaje independientemente de excipientes exógenos. Las SNM resultantes podrían ser refinadas aún más mediante PEGilación con copolímeros anfipáticos adecuados para estudios preclínicos. Entre estos derivados de cabazitaxel, el compuesto 1 derivado del ácido docosahexaenoico retuvo una alta actividad antiproliferativa. Las SNM ensambladas con el compuesto 1 mostraron un inesperado aumento de la tolerabilidad en animales junto con una eficacia terapéutica efectiva en un modelo de xenoinjerto en ratones de cáncer humano, en comparación con el fármaco libre administrado en su formulación clínica. En general, nuestros estudios mostraron cómo al adjuntar cadenas lipídicas flexibles a un fármaco anticanceroso hidrofóbico y altamente tóxico, se puede convertir en una nanoterapia autoadministrable sistémica, preservando su eficacia farmacológica mientras se mejora su perfil de seguridad. Cancer Res; 77(24); 6963–74. ©2017 AACR.