Identificar los efectos fuera de objetivo de etomoxir revela que la carnitina palmitoiltransferasa I es esencial para la proliferación de células cancerosas independiente de la β-oxidación

Se ha sugerido que algunas células cancerosas dependen de la oxidación de ácidos grasos (FAO) para obtener energía. Aquí demostramos que cuando la FAO se redujo aproximadamente un 90% mediante la inhibición farmacológica de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT1) con bajas concentraciones de etomoxir, la tasa de proliferación de varias células cancerosas no se vio afectada. Los esfuerzos por inhibir farmacológicamente la FAO en más de un 90% revelaron que altas concentraciones de etomoxir (200 μM) tienen un efecto fuera de objetivo al inhibir el complejo I de la cadena de transporte de electrones. Sin embargo, sorprendentemente, cuando la FAO se redujo aún más mediante la disminución genética de CPT1, la tasa de proliferación de estas mismas células disminuyó casi 2 veces y no pudo ser restaurada por la suplementación con acetato o ácido octanoico. Además, las disminuciones de CPT1 mostraron morfología mitocondrial alterada e impedimento del acoplamiento mitocondrial, mientras que las células en las que CPT1 había sido inhibida aproximadamente un 90% por etomoxir no lo hicieron. El perfil lipídico de mitocondrias aisladas de disminuciones de CPT1 mostró concentraciones de lípidos estructurales y de señalización complejos y depletados. Además, la expresión de una CPT1 catalíticamente muerta en las disminuciones de CPT1 no restauró el acoplamiento mitocondrial. En conjunto, estos resultados sugieren que el transporte de al menos algunos ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias por CPT1 puede ser necesario para procesos anabólicos que apoyen una función mitocondrial saludable y la proliferación de células cancerosas de manera independiente de la FAO.