Interrupción repetida a largo plazo y segura de la barrera hematoencefálica utilizando un dispositivo ultrasónico implantable: un estudio multiparamétrico en un modelo primate

OBJETIVO La principal limitación para la eficacia de la quimioterapia en tumores cerebrales es el acceso restringido al cerebro debido a la limitada permeabilidad de la barrera hematoencefálica (BHE). Estudios previos en animales han demostrado que la aplicación de ultrasonido pulsado (US), en combinación con la inyección intravenosa de microburbujas, puede interrumpir temporalmente la BHE para administrar fármacos que normalmente no pueden alcanzar el tejido cerebral. Aunque muchos estudios anteriores se han realizado con transductores de US enfocados externamente, el dispositivo descrito en el presente trabajo emite energía de US utilizando un transductor no enfocado implantado en el grosor del cráneo. Este método evita la distorsión de la energía de US por el hueso del cráneo y permite una interrupción simple, repetitiva y amplia de la BHE sin necesidad de monitoreo por MRI. El propósito del presente estudio fue determinar si la BHE puede ser interrumpida de manera segura y repetida utilizando un dispositivo de US no enfocado implantable en un modelo primate. MÉTODOS Se implantó un dispositivo de US planar de 11.5 mm de diámetro y 1 MHz a través de un orificio de perforación en el cráneo de 3 primates (2 babuinos oliva Papio anubis y 1 macaco Macaca fascicularis) durante 4 meses. Se aplicaron sonificaciones de US pulsado junto con la inyección intravenosa simultánea de microburbujas de hexafluoruro de azufre (SonoVue) cada 2 semanas para interrumpir temporalmente la BHE. En cada primate, se realizaron un total de 7 sonificaciones con una duración de pulso de 23.2 msec (25,000 ciclos) y una frecuencia de repetición de pulso de 1 Hz a niveles de presión acústica de 0.6-0.8 MPa. La posible toxicidad inducida por la apertura repetida de la BHE se analizó mediante MRI, PET, electroencefalografía (EEG), monitoreo de potenciales evocados somatosensoriales (SSEP), escalas de comportamiento y análisis histopatológico. RESULTADOS Las imágenes de resonancia magnética ponderadas por T1 adquiridas después de cada sonificación mostraron una zona de hipersignal debajo del transductor que persistió por más de 4 horas, indicando una región amplia de apertura de la BHE en el campo acústico del implante. Las imágenes de tomografía por emisión de positrones con fluorodeoxiglucosa (FDG) marcada con flúor-18 no indicaron cambios en el metabolismo cerebral de la glucosa. Ni signos epilépticos ni conducción nerviosa central patológica se observaron en los registros de EEG y SSEP, respectivamente. El comportamiento en todos los animales permaneció normal. El análisis histológico no mostró procesos hemorrágicos, no había petequias, y solo hubo extravasación de unos pocos glóbulos rojos. CONCLUSIONES Los estudios realizados confirman que un dispositivo de US implantable de 1 MHz puede usarse para abrir repetidamente la BHE de manera amplia en un modelo de gran animal sin inducir lesiones agudas, subagudas ni crónicas.