La eflujo de colesterol mediado por AIBP instruye el destino de las células madre y progenitoras hematopoyéticas

La hipercolesterolemia, la fuerza impulsora de la aterosclerosis, acelera la expansión y movilización de las células madre y progenitoras hematopoyéticas (HSPCs). Los determinantes moleculares que conectan la hipercolesterolemia con la hematopoyesis son poco claros. Aquí, informamos que una señal prohematopoyética derivada de somitos, AIBP, orquesta la aparición de HSPC del endotelio hemogénico, un tipo de endotelio especializado que manifiesta potencial hematopoyético. Mecanísticamente, el eflujo de colesterol mediado por AIBP activa Srebp2 endotelial, el factor de transcripción maestro para la biosíntesis de colesterol, que a su vez transactivamente activa Notch y promueve la aparición de HSPC. La inhibición de Srebp2 deteriora la expansión de HSPC inducida por hipercolesterolemia. La activación de Srebp2 y la regulación al alza de Notch están asociadas con la expansión de HSPC en sujetos humanos hipercolesterolémicos. La inmunoprecipitación de cromatina a nivel genómico seguida de secuenciación (ChIP-seq), la secuenciación de ARN (RNA-seq) y el ensayo para cromatina accesible a transposasas usando secuenciación (ATAC-seq) indican que Srebp2 transregula los genes de la vía Notch requeridos para la hematopoyesis. Nuestros estudios delinean un paradigma dependiente de Srebp2 regulado por AIBP para la aparición de HSPC en el desarrollo y la expansión de HPSC en enfermedades cardiovasculares ateroscleróticas.