La resección quirúrgica de glioblastomas induce la autorrenovación mediada por pleiotrofina de las células madre de glioblastoma en tumores recurrentes

ANTECEDENTES: Los glioblastomas son altamente resistentes a la terapia, y prácticamente todos los pacientes experimentan la recurrencia del tumor después del tratamiento estándar. La resección quirúrgica del tumor es un pilar en la terapia del glioblastoma, pero su impacto en los fenotipos celulares en el microambiente local postquirúrgico aún no se ha esclarecido completamente. MÉTODOS: Desarrollamos un modelo preclínico de resección de tumor xenoinjertado ortotópico en ratas con imagenología integrada de PET/CT con 18F-FET. Los tumores primarios y recurrentes fueron objeto de secuenciación de ARN a gran escala y de célula única. Se investigaron y validaron los genes y vías diferencialmente expresados utilizando muestras de tejido del modelo xenoinjertado, 23 pacientes con tumores primarios/recurrentes emparejados y una cohorte que incluía a 190 pacientes con glioblastoma. Se realizaron investigaciones funcionales in vitro con múltiples cultivos celulares derivados de pacientes. RESULTADOS: La resección del tumor indujo la infiltración de microglía/macrófagos, angiogénesis, así como proliferación y regulación al alza de varios genes relacionados con las células madre en las células tumorales recurrentes. Los cambios en la expresión de los genes seleccionados SOX2, POU3F2, OLIG2 y NOTCH1 se validaron a nivel proteico en los xenoinjertos y en los tumores de pacientes recurrentes tempranos. La transcriptómica de célula única reveló la presencia de distintos grupos celulares fenotípicos en tumores recurrentes que se desviaban de los grupos encontrados en tumores primarios. Los tumores recurrentes expresaron niveles elevados de pleiotrofina (PTN), secretada tanto por las células tumorales como por microglía/macrófagos asociados al tumor. Mecanísticamente, PTN podría inducir la proliferación de células tumorales, la autorrenovación y el programa de células madre. En pacientes con glioblastoma, la alta expresión de PTN se asoció con una mala supervivencia global y se identificó como un factor pronóstico independiente. CONCLUSIONES: La resección quirúrgica del tumor es un impulsor iatrogénico de la autorrenovación mediada por PTN en las células tumorales de glioblastoma que promueve la resistencia terapéutica y la recurrencia del tumor.