MicroARN Let-7a regula a la baja MYC y revierte el crecimiento inducido por MYC en células de linfoma de Burkitt

La regulación del oncogén MYC sigue siendo incierta. Usando 10058-F4, un compuesto que inhibe el factor de transcripción MYC-MAX, la proteína y la expresión génica de MYC fueron reguladas a la baja en células Namalwa, un linfoma de Burkitt. El compuesto 10058-F4 disminuyó el ARNm de MYC (45%), la proteína MYC (50%) y el crecimiento celular (32%). El factor de transcripción MYC-MAX fue interrumpido 24 h después del tratamiento, resultando en la inhibición transcripcional de genes diana. Dado que los microARN (miRNA) interrumpen la traducción del ARNm, se seleccionaron let-7a, let-7b y mir-98 utilizando bioinformática para dirigir a MYC. La inhibición del factor de transcripción MYC-MAX con 10058-F4 aumentó los niveles de miembros de la familia let-7. En células inhibidas a las 24 h, let-7a, let-7b y mir-98 se inducieron 4.9-, 1.3- y 2.4 veces, respectivamente, mientras que mir-17-5p disminuyó 0.23 veces. Estos resultados fueron duplicados utilizando tecnología de array de suspensión multianaliticos de microARN. La regulación del ARNm de MYC por let-7a fue confirmada mediante transfecciones con pre-let-7a. La sobreexpresión de let-7a (190%) disminuyó el ARNm de Myc (70%) y la proteína (75%). La regulación a la baja de la proteína y el ARNm de Myc usando siRNA MYC también elevó el miARN let-7a y disminuyó la expresión génica de Myc. La regulación coordinada inversa de let-7a y mir-17-5p frente al ARNm de Myc por 10058-F4, pre-let-7a o siRNA MYC sugirió que ambos miARN son regulados por Myc. Esto apoya resultados previos en cáncer de pulmón y colon donde los niveles disminuidos de la familia let-7 resultaron en una mayor tumorigenicidad. Aquí, las transfecciones de pre-let-7a llevaron a la regulación a la baja de la expresión de MYC y sus genes diana y a la antiproliferación en células de linfoma. Estos hallazgos con let-7a suman a la complejidad de la regulación de MYC y sugieren que la desregulación de estos miARN participa en la génesis y mantenimiento del fenotipo de linfoma en células de linfoma de Burkitt y otros cánceres desregulados por MYC.