Regulación Específica de Receptores de la Activación de la Fosfatidilinositol 3′-Quinasa por la Fosfatasa de Tirosina Proteica Shp2

Las quinasas de tirosina del receptor (RTKs) juegan roles distintos en múltiples sistemas biológicos. Muchos RTKs transmiten señales similares, lo que plantea preguntas sobre cómo se logra la especificidad. Un mecanismo potencial para la especificidad de RTK es el control de la magnitud y la cinética de activación de las vías descendentes. Hemos encontrado que la fosfatasa de tirosina proteica Shp2 regula la fuerza y la duración de la activación de la fosfatidilinositol 3'-quinasa (PI3K) en la vía de señalización del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Los fibroblastos mutantes de Shp2 exhiben una asociación aumentada de la subunidad p85 de PI3K con el adaptador de andamiaje Gab1 en comparación con los fibroblastos tipo salvaje (WT) o las células mutantes de Shp2 reconstituidas con Shp2 WT. El análisis de Far-Western sugiere un aumento en la fosforilación de los sitios de unión de p85 en Gab1. La actividad de PI3K asociada a Gab1 aumenta y las señales descendentes dependientes de PI3K se amplifican en las células mutantes de Shp2 tras la estimulación con EGF. Resultados análogos se obtienen en fibroblastos que expresan induciblemente Shp2 dominante-negativo. Nuestros resultados sugieren que, además de su papel como componente positivo de la vía Ras-Erk, Shp2 regula negativamente la activación de PI3K dependiente de EGF al desfosforilar los sitios de unión de Gab1 p85, terminando así un bucle de retroalimentación positiva Gab1-PI3K previamente propuesto. La activación de vías dependientes de PI3K tras la estimulación por otros factores de crecimiento no se ve afectada o disminuye en células mutantes de Shp2. Por lo tanto, Shp2 regula la cinética y la magnitud de la señalización de RTK de manera específica al receptor.