Agentes anti-cancerígenos multicitados. Compuestos inertes a la sustitución para la selectividad tumoral y nuevos objetivos

Esta revisión tutorial resume las propiedades químicas, biofísicas y biológicas celulares de los complejos de platino polinucleares "no covalentes" formalmente inertes a la sustitución (PPCs). Demostramos cómo se logra la modulación de los factores farmacológicos que afectan la citotoxicidad de los compuestos de platino, como la acumulación celular, la reactividad hacia nucleófilos de azufre extracelular e intracelular y las consecuencias de la unión al ADN, para proporcionar un perfil de actividad biológica distinto al de los agentes de unión covalente. La unión del ADN de los complejos inertes a la sustitución se logra mediante el reconocimiento molecular a través del cruce de la hendidura menor y el seguimiento de la columna vertebral de la pinza de fosfato. En esta situación, las unidades de coordinación tetra-am(m)ina Pt(ii) cuadradas-planas forman enlaces de hidrógeno con los átomos de oxígeno OP del fosfato para formar motivos bidentados N-O-N. La naturaleza modular de los compuestos polinucleares resulta en una unión de alta afinidad al ADN y una condensación nuclear muy eficiente. Estos efectos combinados distinguen a la pinza de fosfato como un tercer modo de unión ligand-ADN, distinto de la intercalación y la unión a la hendidura menor. Las consecuencias celulares reflejan las de los estudios biofísicos y una porción significativa del ADN nuclear se compacta, un efecto único diferente de la mitosis, la senescencia o la apoptosis. Los PPCs inertes a la sustitución exhiben citotoxicidad similar a la del cisplatino en una amplia gama de líneas celulares, y la sensibilidad es indiferente al estado de p53. La acumulación celular se media mediante la unión a proteoglicanos de heparán sulfato (HSPG), lo que permite posibilidades de selectividad tumoral así como la interrupción de la función de HSPG, abriendo nuevos objetivos para los agentes antitumorales de platino. Las propiedades combinadas muestran que los quimiotipos de unión covalente no son los únicos árbitros de la citotoxicidad y la actividad antitumoral, y se pueden lograr perfiles antitumorales significativos incluso en ausencia de formación de enlaces Pt-ADN. Estas propiedades duales hacen de los compuestos inertes a la sustitución una clase única de agentes anti-cancerígenos de acción inherentemente dual.