Tafamidis, un potente y selectivo estabilizador cinético de transtiretina que inhibe la cascada amiloide

Las amiloidosis por transtiretina (ATTR) son enfermedades invariablemente fatales caracterizadas por neuropatía progresiva y/o cardiomiopatía. ATTR son causadas por la agregación de transtiretina (TTR), una proteína nativa en forma de tetámero involucrada en el transporte de tiroxina y el complejo de proteína de unión a la vitamina A-retinol. Las mutaciones en TTR que causan formas de enfermedad autosómica dominante facilitan la disociación del tetámero, el mal plegamiento de monómeros y la agregación, aunque la TTR salvaje también puede formar fibrillas amiloides en pacientes ancianos. Debido a que la disociación del tetámero es el paso limitante de velocidad en la amiloidogénesis de TTR, las terapias dirigidas se han centrado en moléculas pequeñas que estabilizan cinéticamente el tetámero, inhibiendo la formación de fibrillas amiloides de TTR. Un compuesto como este, tafamidis meglumine (Fx-1006A), ha completado recientemente los ensayos de Fase II/III para el tratamiento de la polineuropatía amiloide familiar tipo transtiretina (TTR-FAP) y demostró una desaceleración de la progresión de la enfermedad en pacientes heterocigotos para la mutación V30M de TTR. En este trabajo describimos la base molecular y estructural de la estabilización del tetámero de TTR por tafamidis. Tafamidis se une selectivamente y con cooperatividad negativa (K(d)s ~2 nM y ~200 nM) a los dos sitios de unión a tiroxina normalmente desocupados del tetámero, y estabiliza cinéticamente la TTR. Variantes amiloidogénicas derivadas de pacientes de TTR, incluyendo mutantes cinéticamente y termodinámicamente menos estables, también son estabilizadas por la unión de tafamidis. La estructura cristalina de TTR unida a tafamidis sugiere que la unión estabiliza la interfaz dimer-dimer más débil contra la disociación, el paso limitante de velocidad de la amiloidogénesis.