Los niveles de tau en líquido cefalorraquídeo están asociados con marcadores anormales de plasticidad neuronal en la enfermedad de Alzheimer

ANTECEDENTES: El aumento del tau total (t-tau) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) es una característica clave de la enfermedad de Alzheimer (EA) y se considera que resulta de la neurodegeneración. Sin embargo, los niveles de t-tau pueden estar elevados en etapas muy tempranas de la enfermedad, cuando la neurodegeneración es limitada, y pueden ser normales en etapas avanzadas de la enfermedad. Esto sugiere que los niveles de t-tau pueden ser impulsados por otros mecanismos. Dado que la fisiopatología del tau está surgiendo como un objetivo de tratamiento para la EA, nuestro objetivo fue aclarar los procesos moleculares asociados con los niveles de t-tau en LCR. MÉTODOS: Realizamos un estudio proteómico, genómico y de imágenes en 1380 individuos con EA, en la etapa preclínica, prodromal y de demencia leve, y 380 controles del Iniciativa de Neuroimagen de la Enfermedad de Alzheimer y el estudio de Descubrimiento de Biomarcadores Multimodales EMIF-AD. RESULTADOS: Encontramos que, en comparación con los controles, los individuos con EA con t-tau elevado tenían concentraciones de LCR de más de 400 proteínas enriquecidas por procesos de plasticidad neuronal. En contraste, los individuos con EA con t-tau normal tenían niveles disminuidos de estas proteínas plásticas y mostraron concentraciones aumentadas de proteínas indicativas de disfunción de la barrera hematoencefálica y la barrera LCR-sangre, en comparación con los controles. Los perfiles proteómicos distintos ya estaban presentes en la etapa preclínica de la EA y persistieron en etapas prodromales y de demencia, implicando que reflejan rasgos de la enfermedad más que estados de la enfermedad. Las proteínas de plasticidad desreguladas estaban asociadas con la señalización de SUZ12 y REST, sugiriendo represión génica aberrante. Los análisis de GWAS que contrastan individuos con EA con y sin t-tau elevado destacaron varios genes involucrados en la regulación de la expresión génica. Los análisis dirigidos del SNP rs9877502 en GMNC, asociado previamente con los niveles de t-tau, se correlacionaron en individuos con EA con concentraciones de LCR de 591 proteínas asociadas a la plasticidad. Sin embargo, el número de alelos APOE-e4 no estaba asociado con la concentración de proteínas relacionadas con la plasticidad. CONCLUSIONES: Los niveles de t-tau en LCR en EA están asociados con niveles alterados de proteínas involucradas en la plasticidad neuronal y disfunción de la barrera hematoencefálica y LCR-sangre. Los ensayos futuros pueden necesitar estratificar según el estado de t-tau en LCR, ya que los individuos con EA con t-tau elevado y t-tau normal probablemente responderán de manera diferente al tratamiento, dada su perfiles proteómicos opuestos en LCR.