El factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos e IFN-gamma restauran la respuesta sistémica de TNF-alfa al endotoxina en ratones desensibilizados por lipopolisacáridos

Se investigó la influencia del factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y de IFN-gamma en la restauración de la liberación de TNF-alfa deteriorada en ratones desensibilizados por LPS o sus macrófagos refractarios. Los ratones pretratados con GM-CSF o IFN-gamma (50 microg/kg i.v.) e inyectados con 3 mg/kg de LPS i.p. mostraron niveles incrementados de TNF-alfa plasmático en comparación con los controles de LPS. El IL-10 fue marginalmente regulado al alza por GM-CSF pero anulado por el pretratamiento con IFN-gamma. Los ratones tolerantes al LPS (30 microg/kg de LPS i.p., -24 h) mostraron una respuesta atenuada de TNF-alfa plasmático e IL-10 al LPS y sobrevivieron al shock por LPS. El pretratamiento de tales ratones con GM-CSF o IFN-gamma restauró la respuesta de TNF-alfa previamente deteriorada. En cultivos de poblaciones celulares que contienen monocitos/macrófagos murinos, es decir, células alveolares, peritoneales, del bazo, de médula ósea o de sangre, la presencia de GM-CSF o IFN-gamma (10 ng/ml) resultó en una mayor liberación de TNF-alfa iniciada por 1 microg/ml de LPS. Las células de ratones tolerantes al LPS mostraron una menor capacidad de respuesta al LPS. Sin embargo, cuando se expusieron a GM-CSF o IFN-gamma ex vivo, su respuesta de TNF-alfa al LPS fue parcialmente restaurada. Estos hallazgos caracterizan a GM-CSF e IFN-gamma como potentes potenciadores de la producción de TNF-alfa inducida por LPS en ratones normales así como en ratones inmunocomprometidos experimentalmente y proporcionan la justificación para experimentos adicionales para explorar el uso farmacológico de estas citoquinas para la restauración de la inmunocompetencia en la inmunosupresión asociada a sepsis.