कोलोरेक्टल कैंसर में BRAF के ड्रग प्रतिरोध पैदा करने वाले भिन्नाओं की भविष्यवाणी करने के लिए आण्विक गतिशीलता और मशीन लर्निंग का संयोजन

BRAF प्रोटीन प्रमुख सिग्नलिंग पथों के माध्यम से सेल वृद्धि और विभाजन को नियमित करता है। BRAF में, विशेष रूप से V600E भिन्नता में, कोलोरेक्टल कैंसर (CRC) में अक्सर उत्परिवर्तन देखे जाते हैं और ये खराब भविष्यवाणी और चिकित्सीय चुनौतियों से जुड़े होते हैं। कुछ BRAF उत्परिवर्तनों वाले ट्यूमर अक्सर BRAF अवरोधक मोनोथेरेपीज़ के प्रति प्राथमिक प्रतिरोध प्रदर्शित करते हैं। समय के साथ, ये ट्यूमर अधिगृहीत प्रतिरोध विकसित कर सकते हैं, जिससे उपचार और भी जटिल हो जाता है। इस अध्ययन में, हमने BRAF उत्परिवर्तनों द्वारा उत्पन्न संरचनात्मक परिवर्तनों और उनके ड्रग प्रतिरोध में योगदान की जांच के लिएReplica Exchange Molecular Dynamics सिमुलेशन का उपयोग किया और मशीन लर्निंग तकनीकों को जोड़ा। हमारे विश्लेषण ने दिखाया कि dabrafenib अवशेष psi494, phi600, phi644, phi663, psi675, और phi677 से संबंधित उत्परिवर्तित BRAF प्रोटीन में स्थायी परिवर्तन ड्रग-प्रतिरोधी बनाम ड्रग-संवेदनशील भिन्नाओं को वर्गीकृत करने के लिए पर्याप्त थे। इसी तरह, vemurafenib के लिए, अवशेष psi450, phi484, phi495, phi518, psi622, और phi622 ड्रग बाइंडिंग और प्रतिरोध तंत्रों को प्रभावित करने वाले प्रमुख अवशेष थे। ये अवशेष CR3 के N-lobe में स्थित हैं, जो ATP बाइंडिंग और BRAF किनेज गतिविधि के नियमितीकरण के लिए जिम्मेदार है। ये निष्कर्ष BRAF-प्रेरित प्रतिरोध की आण्विक आधार पर गहरी अंतर्दृष्टि प्रदान करते हैं और विभिन्न BRAF उत्परिवर्तनों के गौरवपूर्ण परिणामों के लिए पूर्वानुमान मॉडल प्रदान करते हैं। अध्ययन यह रेखांकित करता है कि ड्रग-प्रतिरोधी CRC रोगियों में अधिक प्रभावी, व्यक्तिगत चिकित्सीय रणनीतियों के लिए विशिष्ट BRAF भिन्नताओं को लक्षित करना महत्वपूर्ण है।