एनिन विवोस्क्रीन ने NAT10 को मस्तिष्क मेटास्टेसिस का मास्टर रेगुलेटर के रूप में पहचाना

संक्षेप मेटास्टेसिस कैंसर से संबंधित मौतों का मुख्य कारण है। उभरते साक्ष्यों ने यह दिखाया है कि एपिजेनेटिक नियमन कैंसर मेटास्टेसिस में एक मौलिक भूमिका निभाता है। मेटास्टेसिस के एपिजेनेटिक नियमन को बेहतर ढंग से समझने के लिए, हमने मस्तिष्क मेटास्टेसिस की कमजोरियों के लिए एक इन व vivo shRNA स्क्रीन आयोजित की और N-एसीटिलट्रांस्फरेज 10 (NAT10) की पहचान की, जो मस्तिष्क मेटास्टेसिस का एक चालक है। NAT10 का खामोश करना कैंसर कोशिका वृद्धि और संवहन को vitro में महत्वपूर्ण रूप से रोकता है, और ट्यूमर वृद्धि और मस्तिष्क मेटास्टेसिस को in vivo में। NAT10 का संरचना-कार्य विश्लेषण ने दिखाया कि इसका खराब वर्णित RNA हेलिसेज डोमेन in vitro में स्तन कैंसर कोशिका वृद्धि के लिए महत्वपूर्ण है, जबकि इसका N-एसीटिलट्रांस्फरेज डोमेन प्राथमिक ट्यूमर वृद्धि और मस्तिष्क मेटास्टेसिस के लिए in vivo में आवश्यक है। एकीकृत ट्रांस्किप्टोमिक और प्रोटियोमिक विश्लेषणों ने NAT10 के प्रमुख डाउनस्ट्रीम प्रभावक को उजागर किया, जिसमें PHGDH और PSAT1 शामिल हैं, जो मस्तिष्क मेटास्टेसिस में शामिल सारिन बायोसिंथेसिस के लिए दो उत्प्रेरक एंजाइम हैं, और HSPA5, जिसे मेटास्टेसिस को बढ़ावा देने के लिए जाना जाता है। हमने पाया कि स्तन कैंसर के दूर मेटास्टेसिस, विशेष रूप से मस्तिष्क मेटास्टेसिस, NAT10, PHGDH, PSAT1, और HSPA5 के उच्च स्तर व्यक्त करते हैं। मेटास्टेटिक स्तन कैंसर कोशिकाओं में PHGDH/PSAT1 या HSPA5 को मौन करना उनके विकास की क्षमता को सारिन/ग्लाइसिन-सीमित स्थिति में रोकता है या क्रमशः संवहन करने की क्षमता को रोकता है, जो NAT10 के कम होने के प्रभावों की फेनोकॉपी करता है। इसके अलावा, NAT10 RNA हेलिसेज-निर्भर तरीके से PHGDH, PSAT1, और HSPA5 की अभिव्यक्ति को बढ़ावा देता है। ये निष्कर्ष NAT10 को मस्तिष्क मेटास्टेसिस का एक मास्टर रेगुलेटर स्थापित करते हैं और इसके RNA हेलिसेज डोमेन के जैविक कार्यों पर प्रकाश डालते हैं, NAT10 को मेटास्टेटिक रोगों के इलाज के लिए एक लक्ष्य उम्मीदवार बनाते हैं।